【藥物名】Ruxolitinib

【商品名】Jakafi

【通用名】蘆可替尼/魯索利替尼

【美國(guó)上市時(shí)間】2011年11月16日

【類別】激酶抑制劑

【靶點(diǎn)】JAK1/JAK2

【分子結(jié)構(gòu)】? 分子量為：404.36

【生產(chǎn)公司】諾華
【適應(yīng)癥】
蘆可替尼作為一種激酶抑制劑，用于治療：（1）骨髓纖維化：中度或高風(fēng)險(xiǎn)的骨髓纖維化：包括原發(fā)性骨髓纖維化，真性紅細(xì)胞增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化，原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)骨髓纖維化患者。（2）真性紅細(xì)胞增多癥：對(duì)羥基脲無(wú)應(yīng)答或不耐受的真性紅細(xì)胞增多癥患者。
【劑量和藥物管理】
（1）?? 骨髓纖維化：根據(jù)血小板計(jì)數(shù)來(lái)進(jìn)行劑量調(diào)整。A．蘆可替尼的開(kāi)始使用劑量是根據(jù)患者的血小板計(jì)數(shù)來(lái)確定的。在開(kāi)始治療前必須進(jìn)行完全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并每2-4周進(jìn)行完全學(xué)細(xì)胞計(jì)數(shù)直至劑量穩(wěn)定，而后根據(jù)臨床指示進(jìn)行監(jiān)測(cè)。并根據(jù)血小板計(jì)數(shù)來(lái)調(diào)整劑量。?

B. 對(duì)血小板計(jì)數(shù)小于50 × 109/L中斷治療。血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)在這個(gè)水平上后，可能再開(kāi)始給藥或血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至可接受水平后增加。表2示范以前中斷后再開(kāi)始Jakafi可能使用最大允許劑量。

C． 根據(jù)反應(yīng)調(diào)整使用劑量：
在前4次治療中不增加使用劑量，且之后增加使用劑量的頻率應(yīng)＞2周/次。如果無(wú)響應(yīng)可將劑量增加至5mg/次、每天2次，最大劑量為10mg/次、每天2次。?D．出血癥狀的劑量調(diào)整：一旦出現(xiàn)出血癥狀時(shí)終止蘆可替尼的治療。如果出血癥狀癥狀緩解，可在恢復(fù)先前的使用劑量。如果出血癥狀緩解，但潛在的出血原因仍存在，可考慮低劑量恢復(fù)治療。?（2）真性紅細(xì)胞增多癥：?初始計(jì)量為10mg/次，每天2次，并根據(jù)安全性和有效性進(jìn)行劑量的調(diào)整。?A．蘆可替尼的開(kāi)始使用劑量是根據(jù)患者的血小板計(jì)數(shù)來(lái)確定的。在開(kāi)始治療前必須進(jìn)行完全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并每2-4周進(jìn)行完全學(xué)細(xì)胞計(jì)數(shù)直至劑量穩(wěn)定，而后根據(jù)臨床指示進(jìn)行監(jiān)測(cè)。并根據(jù)血小板計(jì)數(shù)來(lái)調(diào)整使用劑量。?B．與強(qiáng)CYP3A4抑制劑或氟康唑同時(shí)用藥的劑量調(diào)整：當(dāng)蘆可替尼與強(qiáng)CYP3A4抑制劑同時(shí)給藥時(shí)，調(diào)整劑量 (例如但不限于boceprevir、克拉霉素、考尼伐坦、葡萄柚汁、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋 、咪拉地爾、奈法唑酮、那非那韋、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋 、泰利霉素、伏立康唑)，與氟康唑同時(shí)給藥時(shí)，氟康唑的劑量應(yīng)≤200mg。?C. 器官受損：腎受損：
在有腎受損志愿者中藥代動(dòng)力學(xué)研究基礎(chǔ)上，對(duì)血小板計(jì)數(shù)100/μL和150/μL間和中度(CrCl 30-59 mL/min)或嚴(yán)重腎受損(CrCl 15-29 mL/min)患者推薦的開(kāi)始劑量是10 mg/次、每天2次。應(yīng)用仔細(xì)監(jiān)視安全性和療效做另外劑量調(diào)整。

對(duì)用透析有終末腎病患者對(duì)有血小板計(jì)數(shù)100/μL和200/μL間患者推薦的開(kāi)始劑量是15 mg或?qū)τ醒“逵?jì)數(shù)大于200/μL患者20 mg。隨后劑量應(yīng)在每次透析階段后透析天給予。應(yīng)用仔細(xì)監(jiān)視安全性和療效做另外劑量調(diào)整。

在不需要透析終末腎病患者中(CrCl小于15 mL/min)和中度或嚴(yán)重腎受損有血小板計(jì)數(shù)小于100/μL患者應(yīng)避免使用蘆可替尼

肝受損：
在有肝受損志愿者中藥代動(dòng)力學(xué)研究的基礎(chǔ)上，對(duì)有血小板計(jì)數(shù)100/μL和150/μL間患者推薦的開(kāi)始劑量是10 mg每天2次。應(yīng)用仔細(xì)監(jiān)視安全性和療效做另外劑量調(diào)整。

有肝受損和有血小板計(jì)數(shù)小于100/μL患者中應(yīng)避免使用蘆可替尼。

（3）給藥方法：口服給藥，可與食物同服用或不同時(shí)服用；如丟失一劑量，無(wú)須彌補(bǔ)，但是需要正常服用下一劑量；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)減少時(shí)中止給藥，可考慮逐步減少蘆可替尼的使用劑量，如每周減少5mg/次，每天2次；對(duì)于攝入片劑的患者，可以通過(guò)鼻胃管給藥。如下：A．? 一個(gè)片劑溶解在10mL的水中，攪拌約10min；B．? 充分溶解后的6小時(shí)內(nèi)，用適當(dāng)?shù)淖⑸淦魍ㄟ^(guò)鼻胃管給藥。?應(yīng)用約75mL的水沖洗鼻胃管。尚未評(píng)價(jià)通過(guò)鼻胃管給藥對(duì)蘆可替尼暴露時(shí)間的影響。
【劑型和規(guī)格】
片劑，規(guī)格為5mg/片、10 mg/片、15 mg/片、20 mg/片、25 mg/片。5 mg/片：圓和白色在一側(cè)有“INCY”和另側(cè)“5”。
10 mg/片：圓和白色在一側(cè)有“INCY”和另側(cè)“10”。
15 mg/片：橢圓和白色在一側(cè)有“INCY”和另側(cè)“15”。
20 mg/片：膠囊形和白色在一側(cè)有“INCY”和另側(cè)“20”。
25 mg/片：橢圓和白色在一側(cè)有“INCY”和另側(cè)“25”。
【禁忌癥】無(wú)。

【警告和注意事項(xiàng)】
（1）血小板減少、貧血和中性粒細(xì)胞減少：用蘆可替尼治療可引起血液學(xué)不良反應(yīng)，包括血小板計(jì)數(shù)減低，貧血和中性粒細(xì)胞減少。在開(kāi)始治療前必須進(jìn)行完全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并每2-4周進(jìn)行完全學(xué)細(xì)胞計(jì)數(shù)直至劑量穩(wěn)定，而后根據(jù)臨床指示進(jìn)行監(jiān)測(cè)。并根據(jù)血小板計(jì)數(shù)來(lái)調(diào)整劑量。患者發(fā)生貧血可能需要輸血。對(duì)發(fā)生貧血患者也可能考慮調(diào)整用藥劑量。中性粒細(xì)胞減少(ANC小于0.5 × 109/L)暫停給藥直到恢復(fù)。（2）感染：:應(yīng)評(píng)估患者發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌性，結(jié)核分枝桿菌，真菌和病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。開(kāi)始用藥前須解決患者的嚴(yán)重感染的問(wèn)題。觀察患者用藥后的跡象和感染癥狀，并及時(shí)處理。（3）中斷或停止給藥后癥狀惡化：停藥后，骨髓增殖性疾病的癥狀可能經(jīng)過(guò)1周的時(shí)間恢復(fù)到治療前的水平。有的骨髓纖維化的患者，在停藥后出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)不良事件：發(fā)熱、呼吸窘迫、低血壓、DIC、多器官衰竭。患者在沒(méi)有咨詢醫(yī)生的情況下不要隨意的停止用藥，如果出現(xiàn)上述的不良事件可考慮恢復(fù)蘆可替尼的用藥或增加用藥劑量。如果是因?yàn)檠“鍦p少或中性粒細(xì)胞減少等原因而中斷用藥，可考慮慢慢減少用藥劑量而不是突然停止給藥。（4）非黑色素瘤皮膚癌：在接受蘆可替尼治療期間可能出現(xiàn)非黑色素瘤皮膚癌，包括：基底細(xì)胞、鱗狀細(xì)胞和Merkel 細(xì)胞癌。須對(duì)患者進(jìn)行定期的皮膚檢查。（5）血脂升高：在治療開(kāi)始后的8-12周評(píng)估血脂參數(shù)，并及時(shí)的調(diào)整用藥劑量。
【不良反應(yīng)】
不良反應(yīng)包括：貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、感染、非黑色素瘤皮膚癌、血脂升高等。
【藥物相互作用】
抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶，Ruxolitinib主要被CYP3A4代謝，以及小部分由CYP2C9代謝。

強(qiáng)CYP3A4抑制劑：蘆可替尼與輕度或中度CYP3A4抑制劑同時(shí)用藥時(shí)，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整；與強(qiáng)CYP3A4抑制劑同時(shí)用藥時(shí)，需減少劑量，并嚴(yán)密監(jiān)視，根據(jù)藥物的安全性和有效性進(jìn)行劑量調(diào)整。

CYP3A4誘導(dǎo)劑： 當(dāng)蘆可替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑共同給藥時(shí)建議無(wú)需劑量調(diào)整。應(yīng)密切監(jiān)視，根據(jù)藥物的安全性和有效性進(jìn)行劑量調(diào)整。
【在特殊人群中的使用】
（1）妊娠：在妊娠婦女中沒(méi)有充分和良好對(duì)照的研究。在胚胎-胎兒毒性研究中，接受蘆可替尼的治療的孕婦，會(huì)到時(shí)晚期再吸收和胎兒體重減輕。只有孕婦服用蘆可替尼的獲益大于對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可以使用。（2）哺乳期：還不確定蘆可替尼的代謝物是否存在與人乳汁中。因?yàn)樵S多藥物的代謝物存在于人乳汁中，并具有潛在的胎兒毒性。在哺乳期應(yīng)該考慮該藥物對(duì)母親的重要性，而做出抉擇，停止給藥或終止哺乳。（3）兒童使用：尚未確定蘆可替尼在兒童患者中的安全性和有效性。（4）老年人使用：尚未在老年人患者中觀察到與年輕人在蘆可替尼的安全性和有效性的差別。（5）腎受損：當(dāng)蘆可替尼給予有中度(CrCl 30-59 mL/min)或嚴(yán)重腎受損(CrCl 15-29 mL/min)與有血小板計(jì)數(shù)100 × 109/L和150 × 109/L間患者和在透析的終末期腎病患者建議減低劑量。（6）肝受損：當(dāng)任何程度的肝受損患者或血小板計(jì)數(shù)在100 × 109/L-150 × 109/L間的患者，建議降低蘆可替尼的劑量服用。
【藥物過(guò)量】
對(duì)于蘆可替尼的過(guò)量現(xiàn)無(wú)已知的抗毒藥。曾給予單藥劑量直至200mg時(shí)有可接受的急性耐藥性。高于推薦劑量會(huì)伴隨增加骨髓抑制，包括白細(xì)胞減少、貧血和血小板計(jì)數(shù)減低。應(yīng)給予適當(dāng)?shù)闹С种委煛Ｑ和肝霾粫?huì)增強(qiáng)蘆可替尼的消除。
【藥物成分】
每片含ruxolitinib磷酸鹽等于5 mg，10 mg，15 mg，20 mg和25 mg的ruxolitinib游離堿與微晶纖維素，乳糖一水合物，硬脂酸鎂，膠體二氧化硅，鈉淀粉乙醇酸，聚乙烯吡啶酮和羥丙基纖維素在一起。
【藥物機(jī)制】
Ruxolitinib，一種激酶抑制劑, 抑制Janus相關(guān)激酶(JAKs)JAK1和JAK2，介導(dǎo)對(duì)造血和免疫功能重要的若干細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子信號(hào)。JAK信號(hào)涉及細(xì)胞因子受體對(duì) STATs(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄激活的補(bǔ)充，激活和隨后STATs定位至細(xì)胞核導(dǎo)致基因表達(dá)的調(diào)控。

骨髓纖維化(MF)是一種骨髓增生性腫瘤(MPN)已知與JAK1和JAK2信號(hào)失調(diào)有關(guān)聯(lián)。在一個(gè)的JAK2V617F-陽(yáng)性MPN小鼠模型中，口服給 予ruxolitinib預(yù)防脾腫大，脾中JAK2V617F突變細(xì)胞優(yōu)先減少和減低循環(huán)炎癥細(xì)胞因子(如，TNF-α，IL-6)。
【藥品儲(chǔ)存】
貯存在室溫20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允許溫度為15°C和30°C間(59°F和86°F)。